The Lancet Review Volume 13, issue 3, P330-338, March 01, 2014

Dr Philippe Grandjean, Philip J Landrigan, MD

Article traduit de l’anglais par catherine rossi                    

Résumé

Les troubles du développement neurologique, notamment l’autisme, le trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité, la dyslexie et d’autres déficiences cognitives, touchent des millions d’enfants dans le monde entier, et certains diagnostics semblent se multiplier. Les produits chimiques industriels qui blessent le cerveau en développement sont parmi les causes connues de cette augmentation. En 2006, nous avons réalisé une étude systématique et identifié cinq produits chimiques industriels comme étant des neurotoxiques pour le développement : le plomb, le methylmercure, les diphényles polychlorés, l’arsenic et le toluène. Depuis 2006, des études épidémiologiques ont documenté six autres neurotoxiques pour le développement : le manganèse, le fluor, le chlorpyriphos, le dichloro-diphényl-trichloro-éthane, le tétrachloro-éthylène et les éthers diphényliques-polybromés. Nous supposons que d’autres neurotoxiques restent à découvrir. Pour contrôler la pandémie de neurotoxicité développementale, nous proposons une stratégie de prévention mondiale. Les produits chimiques non testés ne doivent pas être présumés sans danger pour le développement du cerveau, et les produits chimiques déjà utilisés et tous les nouveaux produits chimiques doivent donc être testés pour déterminer leur neurotoxicité développementale. Pour coordonner ces efforts et accélérer la transposition de la science en prévention, nous proposons la création urgente d’un nouveau centre d’échange international.

Introduction

Les troubles du développement neurocomportemental touchent 10 à 15% de toutes les naissances,1 et les taux de prévalence des troubles du spectre autistique et de l’hyperactivité avec déficit de l’attention semblent augmenter dans le monde entier.2 Les diminutions des fonctions cérébrales sont encore plus fréquentes que ces troubles du développement neurocomportemental. Tous ces handicaps peuvent avoir de graves conséquences3 : ils diminuent la qualité de vie, réduisent les résultats scolaires et perturbent le comportement, avec des conséquences profondes pour le bien-être et la productivité de sociétés entières.4

Les causes profondes de l’actuelle pandémie mondiale de troubles du développement neurologique ne sont que partiellement comprises. Bien que les facteurs génétiques aient un rôle à jouer,5 ils ne peuvent pas expliquer les récentes augmentations de la prévalence rapportée, et aucun des gènes découverts jusqu’à présent ne semble être responsable de plus d’une petite proportion des cas.5 Dans l’ensemble, les facteurs génétiques semblent ne pas représenter plus de 30 à 40 % de tous les cas de troubles neuro-développementaux. Ainsi, des expositions environnementales non génétiques sont impliquées dans la causalité, dans certains cas probablement en interagissant avec des prédispositions héréditaires.

Il existe des preuves solides que les produits chimiques industriels largement disséminés dans l’environnement contribuent de manière importante à ce que nous avons appelé la pandémie mondiale et silencieuse de toxicité neurodéveloppementale.6, 7 Le cerveau humain en développement est particulièrement vulnérable aux expositions des produits chimiques toxiques, et les principales périodes de vulnérabilité du développement se produisent in utero et pendant la petite enfance.8 Au cours de ces étapes sensibles de la vie, les produits chimiques peuvent causer des lésions cérébrales permanentes à de faibles niveaux d’exposition qui n’auraient que peu ou pas d’effets néfastes chez un adulte.

En 2006, nous avons procédé à un examen systématique des études cliniques et épidémiologiques publiées sur la neurotoxicité des produits chimiques industriels, en mettant l’accent sur la neurotoxicité pour le développement.6 Nous avons identifié cinq produits chimiques industriels qui pourraient être classés de manière fiable comme neurotoxiques pour le développement : le plomb, le méthylmercure, l’arsenic, les polychlorobiphényles et le toluène. Nous avons également relevé 201 substances chimiques dont on a signalé qu’elles causaient des lésions du système nerveux chez les adultes, principalement en rapport avec des expositions professionnelles, des empoisonnements ou des tentatives de suicide. En outre, plus de 1000 produits chimiques ont été signalés comme étant neurotoxiques chez les animaux dans le cadre d’études en laboratoire.

Nous avons noté que la reconnaissance des risques des produits chimiques industriels pour le développement du cerveau a historiquement nécessité des décennies de recherche et d’examen minutieux, comme le montrent les cas du plomb et du méthylmercure.9, 10 Dans la plupart des cas, la découverte a commencé par le diagnostic clinique de l’empoisonnement chez les travailleurs et des épisodes d’exposition à des doses élevées. Les études épidémiologiques plus sophistiquées n’ont généralement commencé que beaucoup plus tard. Les résultats de ces études ont documenté une neurotoxicité développementale à des niveaux d’exposition beaucoup plus faibles que ce qui avait été considéré comme sûr auparavant. Ainsi, la reconnaissance de la toxicité clinique généralisée n’a souvent eu lieu que des décennies après les premières preuves de neurotoxicité. Un thème récurrent était que les avertissements précoces de neurotoxicité clinique étaient souvent ignorés ou même rejetés.11 David P Rall, ancien directeur de l’Institut national américain des sciences de la santé environnementale, a un jour fait remarquer que « si la thalidomide avait provoqué une perte de dix points du quotient intellectuel (QI) au lieu de malformations congénitales évidentes des membres, elle serait probablement encore sur le marché ».12 De nombreux produits chimiques industriels commercialisés actuellement provoquent probablement des déficits de QI bien inférieurs à dix points et ont donc échappé à la détection jusqu’à présent, mais leurs effets combinés pourraient avoir des conséquences énormes.

Dans notre étude de 2006,6 nous avons exprimé la crainte que d’autres neurotoxiques pour le développement ne se cachent parmi les 201 produits chimiques alors connus pour être neurotoxiques pour les êtres humains adultes et parmi les milliers de pesticides, solvants et autres produits chimiques industriels largement utilisés qui n’ont jamais été testés pour leur toxicité neuro-développementale. Depuis notre précédente étude, de nouvelles données sont apparues concernant la vulnérabilité du cerveau en développement et la neurotoxicité des produits chimiques industriels. De nouvelles preuves particulièrement importantes proviennent d’études épidémiologiques prospectives de cohortes de naissance.

Dans le présent rapport, nous examinons des informations récentes sur la neurotoxicité développementale des substances chimiques industrielles afin de mettre à jour notre rapport précédent.6 En outre, nous proposons des stratégies pour lutter contre cette pandémie et pour prévenir la propagation des maladies et des handicaps neurologiques chez les enfants du monde entier.

Vulnérabilité unique du cerveau en développement

Le fœtus n’est pas bien protégé contre les produits chimiques industriels. Le placenta ne bloque pas le passage de nombreux produits toxiques environnementaux de la circulation maternelle à la circulation fœtale,13 et plus de 200 produits chimiques étrangers ont été détectés dans le sang du cordon ombilical.14 En outre, de nombreux produits chimiques environnementaux sont transférés au nourrisson par le lait maternel humain.13 Pendant la vie fœtale et la petite enfance, la barrière hémato-encéphalique n’offre qu’une protection partielle contre l’entrée de produits chimiques dans le SNC.15

En outre, le cerveau humain en développement est exceptionnellement sensible aux lésions causées par des produits chimiques toxiques,6 et plusieurs processus de développement se sont avérés très vulnérables à la toxicité chimique. Par exemple, des études in vitro suggèrent que les cellules souches neurales sont très sensibles aux substances neurotoxiques telles que le méthylmercure.16 Certains pesticides inhibent la fonction de la cholinestérase dans le cerveau en développement,17 affectant ainsi le rôle régulateur crucial de l’acétylcholine avant la formation des synapses.18 On sait également que les changements épigénétiques du début de la vie affectent l’expression génétique ultérieure dans le cerveau.19 En résumé, les produits chimiques industriels connus ou suspectés d’être neurotoxiques pour les adultes sont également susceptibles de présenter des risques pour le cerveau en développement.

La figure 1 montre la vulnérabilité unique du cerveau au début de la vie et indique comment les expositions de développement aux produits chimiques toxiques sont particulièrement susceptibles d’entraîner des déficits fonctionnels et des maladies plus tard dans la vie.

Nouvelles découvertes sur les dangers connus

Des recherches récentes sur des substances neurotoxiques bien documentées ont généré de nouvelles connaissances importantes sur les conséquences neuro-développementales d’une exposition précoce à ces substances chimiques industrielles.

Les analyses conjointes qui ont recueilli des données sur les déficits de QI associés au plomb dans le cadre de sept études internationales 20, 21 appuient la conclusion qu’il n’existe pas de niveau d’exposition au plomb qui soit sans danger.22 Les déficits cognitifs chez les adultes qui avaient auparavant montré des retards de développement associés au plomb à l’âge scolaire suggèrent que les effets de la neurotoxicité du plomb sont probablement permanents.23 L’imagerie cérébrale de jeunes adultes qui avaient augmenté les concentrations de plomb dans leur sang pendant leur enfance a montré des diminutions du volume du cerveau liées à l’exposition.24 L’exposition au plomb pendant la petite enfance est associée à une baisse des résultats scolaires 25 et à un comportement délinquant plus tard dans la vie. 26, 27

La neurotoxicité développementale due au méthylmercure se produit à des expositions beaucoup plus faibles que les concentrations qui affectent les fonctions cérébrales des adultes.28 Les déficits à l’âge de 7 ans qui étaient liés à des expositions prénatales de faible niveau au méthylmercure étaient encore détectables à l’âge de 14 ans. 29 Certains polymorphismes génétiques communs semblent augmenter la vulnérabilité du cerveau en développement à la toxicité du méthylmercure.30 Les examens IRM fonctionnels des personnes exposées avant la naissance à des quantités excessives de méthylmercure ont montré une activation anormalement étendue des régions du cerveau en réponse à la stimulation sensorielle et aux tâches motrices (figure 2).31 Comme certains effets néfastes pourraient être contrebalancés par les acides gras essentiels des fruits de mer, l’ajustement statistique du régime alimentaire maternel pendant la grossesse entraîne des effets plus importants du méthylmercure.32, 33

Figure 2 :  L’IRM montre des zones du cerveau anormalement activées

Les expositions prénatales et postnatales précoces à l’arsenic inorganique présent dans l’eau potable sont associées à des déficits cognitifs qui sont apparents à l’âge scolaire.34, 35 Les nourrissons qui ont survécu à l’empoisonnement à l’arsenic du lait de Morinaga présentaient des risques très élevés de maladies neurologiques pendant leur vie adulte.36

La neurotoxicité développementale des diphényles polychlorés a été consolidée et renforcée par des découvertes récentes.37 Bien que peu d’informations nouvelles aient été publiées sur la neurotoxicité développementale du toluène, on a beaucoup appris sur la neurotoxicité développementale d’un autre solvant courant, l’éthanol, grâce à la recherche sur l’exposition du fœtus à l’alcool. La consommation d’alcool par la mère pendant la grossesse, même en très petites quantités, a été liée à une série d’effets neurocomportementaux néfastes chez la progéniture, notamment un QI réduit, une altération des fonctions exécutives et du jugement social, un comportement délinquant, des crises, d’autres signes neurologiques et des problèmes sensoriels.38

Des neurotoxiques du développement nouvellement reconnus

Les études épidémiologiques prospectives de cohortes de naissance permettent de mesurer en temps réel les expositions de la mère ou du fœtus pendant la grossesse au fur et à mesure que ces expositions se produisent, générant ainsi des informations impartiales sur le degré et le moment des expositions prénatales. Les enfants participant à ces études prospectives sont suivis longitudinalement et évalués à l’aide de tests adaptés à leur âge afin de mettre en évidence un retard ou un dérèglement du développement neurocomportemental. Ces puissantes méthodes épidémiologiques ont permis de découvrir d’autres neurotoxiques pour le développement.

Des données transversales provenant du Bangladesh montrent que l’exposition au manganèse présent dans l’eau potable est associée à une baisse des résultats en mathématiques chez les écoliers.39 Une étude menée au Québec (Canada) a montré une forte corrélation entre les concentrations de manganèse dans les cheveux et l’hyperactivité.40 Les enfants d’âge scolaire vivant à proximité d’installations d’extraction et de traitement du manganèse ont montré des associations entre les concentrations de manganèse dans l’air et une diminution de la fonction intellectuelle41, ainsi qu’une altération des capacités motrices et une réduction de la fonction olfactive.42 Ces résultats sont étayés par des découvertes expérimentales chez la souris.43

Une méta-analyse de 27 études transversales d’enfants exposés au fluorure dans l’eau potable, provenant principalement de Chine, suggère une diminution moyenne du QI d’environ sept points chez les enfants exposés à des concentrations élevées de fluorure.44 La confusion avec d’autres substances semblait peu probable dans la plupart de ces études. Une caractérisation plus poussée de l’association dose-réponse serait souhaitable.

La littérature sur la santé au travail45 suggère que les solvants peuvent agir comme des neurotoxiques, mais l’identification des composés individuels responsables est entravée par la complexité des expositions. Dans une étude de cohorte française portant sur 3 000 enfants, les chercheurs ont établi un lien entre l’exposition maternelle aux solvants professionnels pendant la grossesse et des déficits dans l’évaluation du comportement à l’âge de 2 ans46. Une mère sur cinq de cette cohorte a déclaré avoir été exposée à des solvants dans des emplois courants, tels que ceux d’infirmière ou autre employé d’hôpital, chimiste, nettoyeur, coiffeur et esthéticienne. Dans le Massachusetts, aux États-Unis, le suivi d’une population bien définie ayant subi une exposition prénatale et pendant la petite enfance au solvant tétrachloroéthylène (également appelé perchloréthylène) présent dans l’eau potable a montré une tendance à la déficience des fonctions neurologiques et un risque accru de diagnostics psychiatriques 47.

Les empoisonnements aigus aux pesticides sont fréquents chez les enfants dans le monde entier, et la toxicité clinique des pesticides est également très répandue. Les données cliniques suggèrent qu’un empoisonnement aigu aux pesticides pendant l’enfance pourrait entraîner des déficits neurocomportementaux durables.48, 49 Les pesticides hautement toxiques et bio-accumulatifs sont désormais interdits dans les pays à haut revenu, mais sont toujours utilisés dans de nombreux pays à faible et moyen revenu. En particulier, les composés organochlorés dichlorodiphényltrichloroéthane (DDT), son métabolite dichlorodiphényldichloroéthylène (DDE), et le chlordécone (Kepone), ont tendance à être très persistants et restent répandus dans l’environnement et dans l’organisme des personnes dans les régions à forte utilisation. Des études récentes ont montré des corrélations inverses entre les concentrations sériques de DDT ou de DDE (qui indiquent des expositions cumulées), et les performances neurodéveloppementales.50, 51

Les pesticides organophosphorés sont éliminés du corps humain beaucoup plus rapidement que les organochlorés, et l’évaluation de l’exposition est donc intrinsèquement moins précise. Néanmoins, trois études épidémiologiques prospectives de cohortes de naissance fournissent de nouvelles preuves que l’exposition prénatale aux pesticides organophosphorés peut provoquer une neurotoxicité développementale. Dans ces études, l’exposition prénatale aux organo-phosphates a été évaluée par la mesure de l’excrétion urinaire maternelle des métabolites des pesticides pendant la grossesse. Des corrélations liées à la dose ont été enregistrées entre l’exposition maternelle au chlorpyriphos ou à d’autres organo-phosphates et un petit périmètre crânien à la naissance – ce qui indique un ralentissement de la croissance du cerveau dans l’utérus – et des déficits neurocomportementaux qui ont persisté jusqu’à l’âge de 7 ans au moins.52, 53, 54 Dans une étude de sous-groupe, l’IRM du cerveau a montré que l’exposition prénatale au chlorpyriphos était associée à des anomalies structurelles qui comprenaient un amincissement du cortex cérébral.55

Les herbicides et les fongicides pourraient également avoir un potentiel neurotoxique.56 Le propoxur,57 un pesticide à base de carbamate, et la perméthrine,58 un membre de la classe des pesticides pyréthrines, ont récemment été liés à des déficits neuro-développementaux chez les enfants.

Le groupe de composés connus sous le nom d’éthers diphényliques polybromés (PBDE) est largement utilisé comme retardateur de flamme et est structurellement très similaire aux diphényles polychlorés. Des études épidémiologiques menées en Europe et aux États-Unis ont montré des déficits de développement neurologique chez les enfants exposés à ces composés avant la naissance.60, 61, 62 Ainsi, les PBDE devraient être considérés comme des dangers pour le développement neurocomportemental humain, bien que l’attribution de potentiels toxiques relatifs à des congénères individuels de PBDE ne soit pas encore possible.

Autres substances neurotoxiques suspectes pour le développement

Le problème des expositions mixtes est une difficulté sérieuse qui complique de nombreuses études épidémiologiques sur la toxicité neuro-développementale chez les enfants. La plupart des populations sont exposées à plus d’un neurotoxique à la fois, et pourtant la plupart des études n’ont qu’une puissance et une précision limitées dans l’évaluation de l’exposition pour discerner les effets possibles d’un seul neurotoxique. Un autre problème dans de nombreuses études épidémiologiques sur les substances toxiques non persistantes est que l’évaluation imprécise de l’exposition a tendance à masquer les associations qui pourraient être réellement présentes.63 Les indications fournies par les études expérimentales de neurotoxicité sont donc cruciales. Dans l’évaluation des neurotoxiques développementales potentielles, nous avons utilisé une approche de la force de la preuve similaire à celle utilisée par le Centre international de recherche sur le cancer pour évaluer les études épidémiologiques et expérimentales.

Les phtalates et le bisphénol A sont ajoutés à de nombreux types de plastiques, de cosmétiques et d’autres produits de consommation. Comme ils sont rapidement éliminés dans l’urine, l’évaluation de l’exposition est compliquée, et une telle imprécision pourrait conduire à sous-estimer le risque réel de neurotoxicité. Les effets les mieux documentés de l’exposition précoce aux phtalates sont la conséquence de la perturbation de la signalisation endocrinienne.64 Ainsi, les expositions prénatales aux phtalates ont été liées à la fois à des déficits de développement neurologique et à des anomalies comportementales caractérisées par une durée d’attention réduite et des interactions sociales altérées.65 La toxicité neurocomportementale de ces composés semble affecter principalement les garçons et pourrait donc être liée à une perturbation endocrinienne dans le cerveau en développement.66 En ce qui concerne le bisphénol A, une étude prospective a montré que des estimations ponctuelles de l’exposition pendant la gestation étaient liées à des anomalies du comportement et des fonctions exécutives chez les enfants à l’âge de 3 ans.67

L’exposition à la pollution atmosphérique peut entraîner des retards de développement neurologique et des troubles des fonctions comportementales.68,69 Parmi les composants individuels de la pollution atmosphérique, le monoxyde de carbone est un neurotoxique bien documenté, et l’exposition à l’intérieur des bâtiments à cette substance a maintenant été liée à des performances neurocomportementales déficientes chez les enfants.70 Moins claire est la contribution déclarée des oxydes d’azote aux déficits de développement neurologique,71 puisque ces composés coexistent souvent avec le monoxyde de carbone dans le cadre d’émissions complexes. La fumée de tabac est un mélange complexe de centaines de composés chimiques et est aujourd’hui une cause bien documentée de neurotoxicité développementale.72 Les nourrissons exposés avant la naissance à des hydrocarbures aromatiques polycycliques provenant des gaz d’échappement de la circulation à l’âge de 5 ans présentaient une plus grande déficience cognitive et un QI plus faible que ceux exposés à des niveaux plus faibles de ces composés.68

Les composés perfluorés, tels que l’acide perfluoro-octanoïque et le sulfonate de perfluoro-octane, sont très persistants dans l’environnement et dans le corps humain, et semblent être neurotoxiques.73 Des preuves épidémiologiques émergentes suggèrent que ces composés pourraient effectivement entraver le développement neurocomportemental.74

Neurotoxicité développementale et neurologie clinique

Les expositions aux neurotoxiques du développement au cours de la petite enfance sont désormais liées à des syndromes cliniques spécifiques chez les enfants. Par exemple, un risque accru de trouble d’hyperactivité avec déficit de l’attention a été lié à des expositions prénatales au manganèse, aux organophosphates,75 et aux phtalates.76 Les phtalates ont également été liés à des comportements qui ressemblent à des composantes des troubles du spectre autistique.77 L’exposition prénatale à la pollution atmosphérique automobile en Californie, aux États-Unis, a été liée à un risque accru de troubles du spectre autistique.78

Les baisses persistantes de l’intelligence documentées chez les enfants, les adolescents et les jeunes adultes exposés en bas âge à des neurotoxiques pourraient laisser présager le développement de maladies neurodégénératives plus tard dans la vie. Ainsi, l’exposition cumulée au plomb est associée à un déclin cognitif chez les personnes âgées.79 L’exposition au manganèse peut conduire au parkinsonisme, et des études expérimentales ont fait état de la maladie de Parkinson à la suite d’expositions développementales à l’insecticide Roténone, aux herbicides Paraquat et Manèbe, et au solvant trichloréthylène.80 Toute exposition environnementale qui augmente le risque de troubles neurodégénératifs plus tard dans la vie (figure 1) nécessite une enquête urgente car la population mondiale continue à vieillir.81

Le complément en expansion des neurotoxiques

Dans notre étude de 2006,6 nous avons exprimé notre inquiétude quant au fait que d’autres neurotoxiques pour le développement pourraient ne pas être découverts dans les 201 produits chimiques qui étaient alors connus comme neurotoxiques pour les adultes humains, dans les quelque 1000 produits chimiques connus comme neurotoxiques pour les espèces animales et dans les milliers de produits chimiques industriels et de pesticides qui n’ont jamais été testés pour leur neurotoxicité. L’exposition à des produits chimiques neurotoxiques n’est pas rare, puisque près de la moitié des 201 neurotoxiques connus pour l’homme sont considérés comme des produits chimiques produits en grande quantité.

Notre analyse documentaire actualisée montre que depuis 2006, la liste des neurotoxiques humains reconnus s’est allongée de 12 substances chimiques, passant de 202 (y compris l’éthanol) à 214 (tableau 1 et annexe), soit environ deux substances par an. Nombre de ces produits chimiques sont largement utilisés et diffusés dans l’environnement mondial. Parmi les substances toxiques pour le développement neurologique nouvellement identifiées, les pesticides constituent le groupe le plus important, comme c’était déjà le cas en 2006. Au cours de la même période de 7 ans, le nombre de neurotoxiques développementales connues a doublé, passant de six à 12 (tableau 2). Bien que le rythme de découverte scientifique de nouveaux dangers pour le développement neurologique soit plus rapide aujourd’hui que par le passé, il est encore plus lent que l’identification des neurotoxiques adultes.

Tableau 1 Industrial chemicals known to be toxic to the human nervous system in 2006 and 2013, according to chemical group

Tableau 2 : Industrial chemicals known to cause developmental neurotoxicity in human beings in 2006 and 2013, according to chemical group

L’écart qui existe entre le nombre de substances connues pour être toxiques pour le cerveau adulte et le nombre plus restreint de substances connues pour être toxiques pour le cerveau en développement, beaucoup plus vulnérable, ne devrait pas se combler dans un avenir proche. Cet écart est attribuable au fait que la toxicité pour le cerveau adulte est généralement découverte à la suite d’incidents d’empoisonnement aigus, avec généralement une association claire et immédiate entre l’exposition causale et les effets néfastes, comme cela se produit pour les expositions sur le lieu de travail ou les tentatives de suicide. En revanche, la reconnaissance de la neurotoxicité développementale repose sur deux séries de preuves recueillies à deux moments différents : les données d’exposition (souvent obtenues auprès de la mère pendant la grossesse), et les données relatives au développement neurocomportemental postnatal de l’enfant (souvent obtenues 5 à 10 ans plus tard). Comme les fonctions cérébrales se développent de manière séquentielle, les effets des dommages neurotoxiques précoces peuvent ne pas se manifester pleinement avant l’âge scolaire ou au-delà. Les preuves les plus fiables de la neurotoxicité développementale sont obtenues par des études prospectives qui comprennent l’enregistrement en temps réel des informations sur l’exposition au début de la vie, suivi d’évaluations cliniques en série de l’enfant. De telles recherches sont intrinsèquement lentes et sont entravées par la difficulté d’évaluer de manière fiable les expositions à des substances toxiques individuelles dans des mélanges complexes.

Conséquences de la neurotoxicité développementale

La neurotoxicité développementale provoque des lésions cérébrales trop souvent non traitables et souvent permanentes. La conséquence de ces lésions cérébrales est une altération des fonctions du SNC qui dure toute la vie et peut entraîner une diminution de l’intelligence, exprimée en termes de perte de points de QI, ou une perturbation du comportement. Une étude récente a comparé les pertes totales estimées de QI dues à des causes pédiatriques majeures et a montré que l’ampleur des pertes attribuables au plomb, aux pesticides et à d’autres neurotoxiques était du même ordre de grandeur, voire supérieure, que les pertes associées à des événements médicaux tels que les naissances prématurées, les traumatismes crâniens, les tumeurs cérébrales et les cardiopathies congénitales (tableau 3)94 .

Tableau 3

Pertes totales de points de QI chez les enfants américains de 0 à 5 ans associées aux principaux facteurs de risque, y compris l’exposition à des substances chimiques industrielles qui provoquent une neurotoxicité

La perte de compétences cognitives réduit les résultats scolaires et économiques des enfants et a des effets économiques substantiels à long terme sur la société.4 Ainsi, on estime que chaque perte d’un point de QI diminue la capacité de gain moyen de la vie d’environ 12 000 € ou 18 000 $ US en devises de 2008.96 Les estimations les plus récentes des États-Unis indiquent que le coût annuel de l’intoxication saturnine chez les enfants est d’environ 50 milliards de dollars US et que le coût annuel de la toxicité du méthylmercure est d’environ 5 milliards de dollars US.97 Dans l’Union européenne, on estime que l’exposition au méthylmercure entraîne une perte d’environ 600 000 points de QI chaque année, ce qui correspond à une perte économique annuelle de près de 10 milliards d’euros. Rien qu’en France, l’exposition au plomb est associée à des pertes de QI qui correspondent à des coûts annuels pouvant dépasser 20 milliards d’euros.98 Comme les pertes de QI ne représentent qu’un aspect de la neurotoxicité développementale, les coûts totaux sont sûrement encore plus élevés.

Des données provenant de sources mondiales indiquent que les scores moyens de QI nationaux sont associés au produit intérieur brut (PIB) – une corrélation qui pourrait être causale dans les deux sens.99 Ainsi, la pauvreté peut entraîner un faible QI, mais l’inverse est également vrai. Compte tenu de l’exposition généralisée au plomb, aux pesticides et à d’autres neurotoxiques dans les pays en développement, où les contrôles chimiques pourraient être inefficaces par rapport à ceux des pays plus développés100, l’exposition des personnes en développement aux produits chimiques industriels pourrait contribuer de manière substantielle à la corrélation enregistrée entre le QI et le PIB. Si cette théorie est vraie, les pays en développement pourraient mettre des décennies à sortir de la pauvreté. Par conséquent, la réduction de la pollution pourrait alors être retardée, et un cercle vicieux pourrait en résulter.

Le comportement antisocial, le comportement criminel, la violence et l’abus de substances qui semblent résulter de l’exposition précoce à certains produits chimiques neurotoxiques entraînent des besoins accrus en matière de services éducatifs spécialisés, d’institutionnalisation et même d’incarcération. Aux États-Unis, le taux d’homicide a fortement diminué 20 ans après l’élimination du plomb de l’essence102 , ce qui correspond à l’idée que l’exposition au plomb en bas âge est un puissant déterminant du comportement des décennies plus tard. Bien que mal quantifiées, ces conséquences comportementales et sociales de la toxicité neuro-développementale sont potentiellement très coûteuses.76

La prévention de la neurotoxicité développementale causée par les produits chimiques industriels est très rentable. Une étude qui a quantifié les gains résultant de l’élimination progressive des additifs au plomb dans l’essence a indiqué que rien qu’aux États-Unis, l’introduction de l’essence sans plomb a généré un bénéfice économique de 200 milliards de dollars pour chaque cohorte de naissance annuelle depuis 1980,103 soit un bénéfice global de plus de 3 000 milliards de dollars au cours des 30 dernières années. Ce succès a été répété depuis dans plus de 150 pays, ce qui a permis de réaliser d’importantes économies supplémentaires. On estime que chaque dollar dépensé pour réduire les risques liés au plomb produit un bénéfice de 17 à 220 dollars, ce qui représente un rapport coût-bénéfice encore meilleur que celui des vaccins.4 En outre, les coûts associés aux conséquences de la neurotoxicité développementale sur la fin de la vie sont énormes, et les bénéfices de la prévention des troubles dégénératifs du cerveau pourraient être très importants.

Les neurotoxiques du développement

De nouvelles méthodes toxicologiques permettent maintenant une stratégie rationnelle pour l’identification des neurotoxiques pour le développement, basée sur une approche multidisciplinaire.104 Une nouvelle directive a été approuvée en tant qu’approche standardisée pour l’identification des neurotoxiques pour le développement.105 Cependant, la réalisation de ces tests est coûteuse et nécessite l’utilisation de nombreux animaux de laboratoire, et il faut réduire la dépendance à l’égard des mammifères pour les tests de produits chimiques.106 Les agences gouvernementales américaines ont créé le Centre national de toxicologie computationnelle et une initiative – le programme Tox 21 – pour promouvoir l’évolution de la toxicologie d’une science principalement observationnelle à une science principalement prédictive.107

Les méthodes in vitro ont maintenant atteint un niveau de validité prédictive qui permet de les appliquer aux tests de neurotoxicité.108 Certains de ces tests sont basés sur les cellules souches neurales. Bien que ces systèmes cellulaires ne possèdent pas de barrière hémato-encéphalique et d’enzymes métaboliques particulières, ces approches sont très prometteuses. En outre, les données relatives aux liaisons protéiques et aux interactions protéine-protéine peuvent désormais être utilisées pour explorer la neurotoxicité potentielle in silico 109, ce qui montre que les méthodes de calcul existantes pourraient permettre de prédire les effets toxiques potentiels 110.

En résumé, l’utilisation de l’ensemble des approches ainsi que des preuves cliniques et épidémiologiques, lorsqu’elles sont disponibles, devrait permettre l’intégration des informations à utiliser au moins dans une évaluation provisoire des risques. Grâce à ces méthodes, nous prévoyons que le rythme des découvertes scientifiques en neuro-toxicologie du développement va encore s’accélérer dans les années à venir.

Conclusions et recommandations

Les résultats actualisés présentés dans cette étude confirment et étendent nos conclusions de 2006.6 Au cours des sept années qui se sont écoulées depuis notre précédent rapport, le nombre de substances chimiques industrielles reconnues comme neurotoxiques pour le développement a doublé. Les expositions à ces produits chimiques industriels dans l’environnement contribuent à la pandémie de neurotoxicité développementale.

Deux obstacles majeurs entravent les efforts visant à contrôler la pandémie mondiale de neurotoxicité développementale. Ces obstacles, que nous avons notés dans notre précédent examen 6 et qui ont été récemment soulignés par le Conseil national de la recherche des États-Unis 111, sont les suivants : les lacunes importantes dans les essais de neurotoxicité développementale des substances chimiques, qui se traduisent par une pénurie de données systématiques pour orienter la prévention, et l’énorme quantité de preuves nécessaires pour la réglementation. Ainsi, très peu de produits chimiques ont été réglementés en raison de leur neurotoxicité pour le développement.

La présomption que les nouvelles substances et technologies chimiques sont sûres jusqu’à preuve du contraire est un problème fondamental.111 Parmi les exemples classiques de nouvelles substances chimiques qui ont été introduites parce qu’elles présentaient certains avantages, mais dont il a été démontré par la suite qu’elles étaient très nocives, figurent plusieurs neurotoxiques, l’amiante, la thalidomide, le diéthylstilboestrol et les chlorofluorocarbures.112 Un thème récurrent dans chacun de ces cas est que l’introduction commerciale et la large diffusion des substances chimiques ont précédé tout effort systématique d’évaluation de la toxicité potentielle. Il n’y a pas eu d’efforts préalables pour étudier les effets possibles sur la santé des enfants ou le potentiel d’exposition en bas âge pour perturber le développement précoce. Des défis similaires ont été relevés lors d’autres catastrophes de santé publique, telles que celles causées par le tabagisme, la consommation d’alcool et les aliments raffinés. Ces problèmes ont été récemment qualifiés d’épidémies industrielles.113

Pour contrôler la pandémie de neurotoxicité développementale, nous proposons une stratégie internationale coordonnée (panel). L’évaluation obligatoire et transparente des preuves de la neurotoxicité est le fondement de cette stratégie. L’évaluation de la toxicité doit être suivie d’une réglementation gouvernementale et d’une intervention sur le marché. Les contrôles volontaires semblent avoir peu de valeur.11

Recommandations pour un centre international d’échange d’informations sur la neurotoxicité

L’objectif principal de cette agence serait de promouvoir une santé cérébrale optimale, et pas seulement d’éviter les maladies neurologiques, en inspirant, facilitant et coordonnant la recherche et les politiques publiques qui visent à protéger le développement du cerveau pendant les étapes les plus sensibles de la vie. Les principaux efforts viseraient à :

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Examiner les produits chimiques industriels présents dans les expositions humaines pour détecter les effets neurotoxiques, afin de pouvoir identifier les substances dangereuses en vue d’un contrôle plus strict

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Stimuler et coordonner de nouvelles recherches pour comprendre comment les produits chimiques toxiques interfèrent avec le développement du cerveau et comment prévenir au mieux les dysfonctionnements et les déficits à long terme

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Faire office de centre d’échange de données et de stratégies de recherche en rassemblant et en évaluant la documentation sur la toxicité cérébrale et en stimulant la collaboration internationale en matière de recherche et de prévention

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Promouvoir l’élaboration de politiques visant à protéger les populations vulnérables contre les substances chimiques toxiques pour le cerveau sans avoir besoin de quantités irréalistes de preuves scientifiques

Les trois piliers de la stratégie que nous proposons sont les suivants : essais obligatoires des produits chimiques industriels et des pesticides déjà commercialisés, en accordant la priorité à ceux dont l’utilisation est la plus répandue et en intégrant de nouvelles technologies d’évaluation ; évaluation obligatoire des nouveaux produits chimiques avant leur mise sur le marché, en appliquant des approches de précaution pour les essais chimiques qui tiennent compte de la vulnérabilité unique du cerveau en développement ; et création d’un nouveau centre d’information sur la neurotoxicité, parallèlement au Centre international de recherche sur le cancer. Cette nouvelle agence évaluera les produits chimiques industriels en vue de déterminer leur neurotoxicité pour le développement en appliquant une approche de précaution qui met l’accent sur la prévention et n’exige pas de preuve absolue de toxicité. Elle facilitera et coordonnera les études épidémiologiques et toxicologiques et dirigera les programmes mondiaux de prévention dont le besoin est urgent.

Ces nouvelles approches doivent renverser la dangereuse présomption selon laquelle les nouvelles substances chimiques et technologies sont sûres jusqu’à preuve du contraire. Elles doivent également surmonter l’obligation actuelle de produire une preuve absolue de toxicité avant de pouvoir agir pour protéger les enfants contre les substances neurotoxiques. L’interprétation prudente des données relatives à la neurotoxicité développementale doit tenir compte des coûts individuels et sociétaux très importants qui résultent de l’absence d’action sur la base de la documentation disponible pour prévenir les maladies chez les enfants.114 La recherche universitaire a souvent favorisé le scepticisme et a exigé une réplication extensive avant d’accepter une hypothèse,114 ce qui ajoute à l’inertie de la recherche en toxicologie et en santé environnementale et au mépris consécutif de nombreux autres neurotoxiques potentiels.115 En outre, la force des preuves nécessaires pour constituer une « preuve » devrait être analysée dans une perspective sociétale, de manière à ce que les implications de l’ignorance d’un neurotoxique développemental et de l’absence d’action sur la base des données disponibles soient également prises en compte.

Enfin, nous soulignons que le nombre total de substances neurotoxiques désormais reconnues représente presque certainement une sous-estimation du nombre réel de neurotoxiques pour le développement qui ont été rejetées dans l’environnement mondial. Notre très grande préoccupation est que les enfants du monde entier sont exposés à des substances chimiques toxiques non reconnues qui érodent silencieusement l’intelligence, perturbent les comportements, tronquent les réalisations futures et nuisent aux sociétés, peut-être plus gravement dans les pays en développement. Un nouveau cadre d’action est nécessaire.

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